结直肠癌是危害我国公众健康的常见恶性肿瘤之一。2020年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位，且其发病率和死亡率均保持上升趋势。早期结直肠癌可无明显症状，多数患者确诊时已属于中晚期，治疗手段有限，严重影响患者预后。
我们邀请到中国医学科学院肿瘤医院山西医院卢宏霞教授分享一例晚期结直肠癌患者的诊断案例，为晚期结直肠癌全程管理与临床实践提供新的思路和重要参考。
分享专家：卢宏霞，中国医学科学院肿瘤医院山西医院消化内科病区主任、副主任医师。
基本情况
患者女性，56岁。
2018年10月，因稀便伴腹痛就诊于外院，行结肠镜诊断为升结肠癌。
2018年12月17日，患者于该院行剖腹探查、右半结肠切除术。术后病理示右半结肠腺癌II~III级。患者术后未行辅助治疗。
2019年8月，患者因上腹痛伴腹胀就诊于外院，行胃镜示十二指肠粘膜不规则隆起。该院病理会诊提示十二指肠低分化腺癌，微卫星不稳定型，PD-L1（SP142，免疫细胞阳性率5%）。
辅助检查
CT（2019.10.25）：十二指肠水平段肿块样增厚，3.1×7.2平方厘米，考虑恶性；肠周及腹膜后多发肿大淋巴结，1.6×1.4平方厘米，考虑转移。
CT：2019.10.25
诊断
右半结肠腺癌术后，腹腔多发淋巴结转移，Ⅳ期，KRAS突变型，错配修复缺陷（dMMR），ECOG评分1分
治疗经过：手术治疗
患者坚决要求手术治疗。2019年11月，患者于该院行剖腹探查术，术中见十二指肠水平段约5×3平方厘米肿物，与周围组织粘连紧密，肠周及腹膜后多发肿大淋巴结。行粘连松解、胃肠吻合术。
患者术后出现皮肤及巩膜黄染，行MRI示：胰头及钩突病变致低位胆道梗阻，侵犯邻近十二指肠可能。腹腔内多发肿大淋巴结，考虑转移。
MRI：2019.11.25
治疗经过：一线治疗
患者结肠癌术后、十二指肠及腹腔多发淋巴结转移并低位胆道梗阻，根据《CSCO结直肠癌诊疗指南》，予患者经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD），并一线行XELOX方案化疗3周期（2019年12月18日~2020年2月4日）。复查CT提示十二指肠肿块及淋巴结较前增大，疗效评价疾病进展（PD）。
CT：2019.10.25（左）、2020.2.26（右）
治疗经过：二线治疗
患者疾病进展，根据指南，行mXELIRI联合贝伐珠单抗方案二线化疗6周期（2020年2月27日~2020年6月22日）及对症支持治疗。3周期后疗效评价为部分缓解（PR），因出现粒细胞Ⅳ度减少伴发热及消化道反应Ⅱ级，予患者升白对症治疗，并将伊立替康减量20%。6周期后复查CT提示十二指肠水平段病变较前增大，疗效评价PD。
CT：2020.4.24（左）、2020.7.13（右）
治疗经过：三线治疗
患者疾病再次进展，于2020年7月14日~2020年8月14日行mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案三线化疗3周期后出现肠梗阻，ECOG评分2分，于当地医院行对症治疗。完善CT检查示十二指肠水平段病变较前略增大，疗效评价PD。
CT：2020.7.13（左）、2020.9.8（右）
治疗经过：四线治疗
2020年9月10日~2020年10月22日，予患者卡瑞利珠单抗四线治疗3个周期。1个周期后，患者精神、食欲明显改善，胆汁引流管未再引流出胆汁，胆道造影提示胆管通畅。2周期后拔除PTCD管。患者生活质量显著改善，体重恢复至病前。
复查CT（2020.11.15）：十二指肠水平段病变较前缩小，3.4×1.5平方厘米，周围及腹膜后淋巴结较前缩小，短径0.5cm。疗效评价PR。
CT：2020.9.8（左）、2020.11.15（右）
治疗期间，患者出现3级反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP），自治疗第3周期起联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼口服抗血管生成治疗。RCCEP显著缓解为1级，未见其他不良反应（AE）。
后继续予卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼治疗（2021年1月25日~2022年9月10日），期间定期复查CT，病灶明显缩小。癌胚抗原（CEA）、CA-199等肿瘤标志物显著下降，疗效评价持续PR。患者精神、食欲良好，体重稳定，ECOG评分0分。距离首次治疗，患者生存时间已超59个月，且仍在持续获益。
CT（2023.9.13）：十二指肠水平段起始部肠壁略增厚，局部呈小结节影，径约0.7cm，周围间隙见斑片样密度增高影。十二指肠周及腹膜后见多发小淋巴结，较大者短径约0.4cm，边缘毛糙，边界不清。胰腺形态尚可，胰管轻度扩张，最宽约0.5cm，内可见点状气体密度影。疗效评价PR。
CT：2023.9.13
治疗小结
患者中年女性，右半结肠腺癌术后并十二指肠、腹腔多发淋巴结转移，KRAS突变型，dMMR。先后予患者XELOX方案、mXELIRI方案联合贝伐珠单抗、mFOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗方案化疗，但疗效欠佳，疾病快速进展。根据指南推荐，予患者卡瑞利珠单抗免疫治疗，病灶持续缩小，肿瘤标志物显著下降，生活质量较前明显提升，疗效评价PR。治疗期间，患者耐受性良好，仅出现RCCEP，联合小剂量阿帕替尼治疗后症状显著缓解，未见其他不良反应。截至目前，患者已接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗2年，目前仍处于PR，病情缓解已超39个月，生存时间已近60个月且仍在延长。卡瑞利珠单抗为患者带来显著、持久的高质量生存获益。
专家点评
卢宏霞教授：随着免疫检查点抑制剂相关研究的逐渐深入，高度微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H或dMMR）结直肠癌患者迎来治疗新曙光。相关研究显示，MSI-H或dMMR结直肠癌患者可从免疫治疗中显著获益。近年来，CSCO、美国国立综合癌症网络（NCCN）等学会制定的多部权威指南指出，对于dMMR或MSI-H患者，推荐一线进行PD-1单抗治疗。如一线未接受PD-1单抗治疗，在二线或二线以上时，推荐进行PD-1或PD-L1单抗治疗。
本例患者为dMMR结肠癌，根据当时指南推荐，予多线化疗及靶向抗血管生成治疗疗效不佳，十二指肠及腹腔多发淋巴结转移灶增大，并因转移灶压迫导致低位胆道梗阻，严重影响患者预后及生活质量。考虑dMMR结直肠癌可从免疫治疗中获益，故予患者卡瑞利珠单抗治疗。免疫治疗后1周期后，转移灶显著缩小，胆道梗阻解除，疾病快速缓解。后患者继续卡瑞利珠单抗治疗，持续缓解，且生活质量显著提升。目前，病情缓解已超39个月，生存时间已近60个月且仍在延长，卡瑞利珠单抗为患者带来深度、持久获益。
安全性方面，患者接受卡瑞利珠单抗免疫治疗仅出现RCCEP 3级不良反应，经小剂量阿帕替尼联合治疗后，症状显著缓解，RCCEP得以良好控制，且未出现新增不良反应。相较于化疗引起的骨髓抑制等血液学毒性，卡瑞利珠单抗免疫治疗耐受性良好，不良反应可控，为患者提供更加安全、高效的治疗。
尽管免疫治疗在结直肠癌领域的应用具有局限性，既往仅有dMMR或MSI-H患者获益明确，但仍有诸多研究探索免疫治疗在结直肠癌错配修复正常或微卫星稳定（pMMR或MSS）或全人群中的疗效。2023年欧洲肿瘤内科学会年会中公布的UNION研究显示，短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗联合卡培他滨新辅助治疗可使局部晚期直肠癌患者MSS型及全人群中显著获益，该III期研究数据有望打破现有治疗格局，彰显免疫治疗的强大疗效。临床诊疗中的个案以及大型III期研究的成功均为免疫治疗在结直肠癌领域的应用倍增信心。
综上，在本例患者的治疗过程中，卡瑞利珠单抗展现出快速、深度、持久的显著疗效，且安全性良好，为患者带来长久生存获益的同时，提高患者生活质量，向疾病治愈迈进。期待未来卡瑞利珠单抗能够推进更多临床研究，不断突破临床壁垒，为dMMR或MSI-H、pMMR或MSS乃至全人群患者带来治愈希望。
